从公元4世纪定都君士坦丁堡以来，拜占庭帝国面临的外部威胁就未曾断绝，至马其顿王朝末期，拜占庭开始面临新的威胁：在东方，寻求战利品和永久性新牧场的伊斯兰化突厥人来到小亚细亚；在西方，诺曼人入侵意大利，甚至威胁到帝国在巴尔干半岛的地位；在北方，游牧民族长期盘踞在帝国边境，随时可能入侵首都地区。在这三股势力中，对拜占庭造成最大威胁的当属塞尔柱突厥人。
塞尔柱人最早是10世纪末期中亚的河中地区的游牧部落。他们在中亚逐渐伊斯兰化，到年时，已经遍布整个波斯地区，十年后控制了巴格达。尽管塞尔柱人的主要目标是北非的法蒂玛王朝而不是阿巴斯王朝或者拜占庭，他们还是不可避免地与拜占庭发生冲突。君士坦丁十世在位期间，拜占庭与塞尔柱正式接触。君士坦丁十世曾与塞尔柱苏丹签订和约，但是年新苏丹阿尔普阿尔斯兰继位，次年春季便发动对亚美尼亚的远征并占领了亚美尼亚的首府亚尼，随后逐渐占领亚美尼亚其他地区，直到年占领了亚美尼亚全境。
一、来自多方的入侵
塞尔柱人入侵亚美尼亚的同年，君士坦丁十世逝世，死前逼妻子尤多西亚马克雷姆波利泰斯发誓不再嫁，并要求他的大臣们保证从他的家族中选择皇位的继承者。但是此时凯撒里亚已经陷落，帝国危机的严重性一目了然，尤多西亚通过一系列手段取得君士坦丁堡牧首和元老院对她再嫁的许可，并选择嫁给小亚细亚军事贵族罗曼努斯第欧根尼。罗曼努斯通过与摄政皇后的婚姻合法取得皇位，于年1月登基成为罗曼努斯四世。
罗曼努斯四世是自巴西尔二世之后第一个以军事为重的皇帝，他在继位后立刻召集和训练军队，并于当年就率兵亲征小亚细亚，对入侵的塞尔柱人进行反击。此时小亚细亚的拜占庭军队已经多年没有军事行动，之前的数位皇帝不仅大肆挥霍和捐赠导致国库空虚，军饷缩水，还忽略帝国军队发展，偏爱使用雇佣兵而非本国军队，其中君士坦丁九世甚至在亚美尼亚军区裁军五万，这也是之后塞尔柱人能够轻松越过这些地区发动入侵的重要原因。
罗曼努斯的军队存在人数不多、缺乏训练、雇佣兵和本国军队混杂等问题。尽管如此，他还是在小亚细亚取得了一系列胜利。年8月，罗曼努斯夺取了小亚细亚的一座堡垒曼兹科特，在此与阿尔普阿尔斯兰的军队遭遇。战斗一开始是拜占庭军队占据优势，但是指挥上的失误和来自军队内部的背叛导致拜占庭军队全线崩溃，罗曼努斯最终战败被俘。被俘虏的罗曼努斯与苏丹签订合约，同意进献年贡和割地。杜卡斯家族不愿看到罗曼努斯被释放，于是发动政变将尤多西亚送进修道院，拥立其子米哈伊尔七世为帝，刺杀了罗曼努斯四世。
现代学者通常认为年的曼兹科特战役具有决定性的意义，甚至有学者将这场失败称为“灾难性的失败”。从此小亚细亚开始突厥化，此后十年整个小亚的中心地区逐渐被塞尔柱突厥人占据，帝国失去了从罗马时期开始就是地理和经济上腹地的地区，只有一些沿海地区还留在拜占庭手中。因为曼兹科特战役之后，首都陷入混乱，罗曼努斯的死也导致他与苏丹的和约失效，使塞尔柱人有了进攻拜占庭的借口。米哈伊尔七世没有罗曼努斯的军事才能，塞尔柱军队一路进入拜占庭境内，帝国开始经历税收猛降、饥荒和军队叛乱等一系列问题，不仅无力收复小亚地区，反而需要借助突厥人的力量镇压叛乱者。
这种情况一直持续到阿莱克修斯一世登基。阿莱克修斯登基后通过一系列改革稳定拜占庭的局势，但是帝国的防御重心转向西方，皇帝将东方的军队撤出，集结对付诺曼人，放弃了小亚细亚的领土。虽然在解决诺曼人之后，阿莱克修斯将部分注意力放回东方，收复了一部分小亚细亚的领土，但是却没有掌握时机利用十字军将小亚细亚的大部分甚至全部领土收复。他的继承者约翰二世和曼努埃尔一世也曾通过一系列远征加强对小亚细亚的控制，但是年，曼努埃尔在米里奥凯法隆战役中败给苏丹奇里基阿尔斯兰二世。这次战败标志着拜占庭收复小亚细亚行动的终结，四年后曼努埃尔去世，拜占庭陷入混乱，从此一蹶不振。
二、拉丁人带来的影响
在这一时期，拜占庭面临的另一个重大问题是东征的十字军。年3月，阿莱克修斯一世的一位使者在乌尔班二世召开的大公会议上请求西方教会帮助抗击对君士坦丁堡形成威胁的突厥人，会议结束后不久，乌尔班二世在西欧开始一系列的宣传演讲，号召人们解放东方、解放耶路撒冷。这就是十字军东征的开始。
根据乔纳森莱利-史密斯的分析，十字军的远征是一种类似赎罪朝圣的苦行赎罪行为，是一次带有武装的朝圣之旅。这一运动的性质决定了十字军必须向所有人开放，即使是精神病患者也可以参加，因此十字军不同于国家的军队或者雇佣军，它从一开始就注定缺乏纪律约束。不少十字军从启程开始就进行一系列的烧杀抢掠。进行抢劫的根本原因是十字军本身资源匮乏。他们不是国家的军队或雇佣军，没有固定的军饷和酬劳，即使有基督教统治者们提供的捐助，也不足以满足所有十字军的生存需要。不仅如此，他们还缺乏恰当的补给体系，难以及时获得各种捐助，因此一路下来，十字军经常需要抢劫当地的居民以确保生存。在西欧时，十字军迫害的对象主要是受到基督教徒歧视的犹太人，进入拜占庭境内后，受害的则是拜占庭的民众。
几乎是在拜占庭刚解决外族入侵的危机之后，一路烧杀抢掠的十字军就从西方到来。年，第一批十字军到达拜占庭。他们的人数比拜占庭军队的数量更多，其中还有曾对拜占庭发动袭击的诺曼人。从这点来说，阿莱克修斯不信任他们、将他们视为潜在威胁不足为奇。第一次十字军于次年抵达君士坦丁堡，阿莱克修斯与十字军的首领们谈判，要求他们宣誓效忠、奉皇帝为宗主，并且如果未来夺回原拜占庭的领土，都要归还给皇帝。
最初，十字军的将领尚能做到这一点，但是之后发生了十字军在安条克被一支突厥军队围攻时向阿莱克修斯求援，皇帝却没有前往救援反而率兵返回君士坦丁堡的事件。尽管有学者认为，当时阿莱克修斯可能是受到了错误消息的误导，以为已经来不及救援，才没有前去，此举无疑加深了双方的隔阂。缺乏援助的十字军仍然意外成功夺取安条克，自此以后，十字军攻占的领土不再“交还”拜占庭，阿莱克修斯也默认了这种行为，于是大部分十字军首领开始忙于建立自己的公国。
此后十字军与阿莱克修斯一世之间的分歧越来越大，甚至有诺曼人甚至与突厥人结成同盟，意图再次从意大利对拜占庭发起进攻。而在世俗领主占领小亚细亚土地的时候，拉丁教会也试图夺取小亚细亚的宗教控制权，甚至出现拉丁主教将希腊教士全都赶出安条克主教区的情况。对拜占庭帝国而言，十字军行动的结果是意大利南部诺曼人的征服范围向东扩展，并极大地加深了两大教会之间的分裂。
尽管东征的十字军造成西方拉丁人与东方拜占庭人的直接冲突，威尼斯人对拜占庭的经济入侵悄无声息却更加可怕。最早在罗马帝国时期，威尼斯只是罗马帝国的一个滨海渔港。但是随着西罗马帝国的灭亡，西部的城市不再是东部帝国的直接领土，更像是帝国的属地。
7世纪阿拉伯人入侵地中海时，拜占庭舰队在意大利南部、亚得里亚海和爱琴海这些地区成功驱逐了他们，因此直到9世纪威尼斯与其他意大利南部城市始终承认拜占庭皇帝的权威。在很长一段时间，君士坦丁堡是威尼斯的主要贸易对象，帝国与这些意大利南部的属地在政治上联系并不紧密，却与他们进行着十分活跃的贸易。
11世纪时，威尼斯已经成为一个海上强国，为了维系亚得里亚海对地中海出口的控制权，威尼斯曾在年协助拜占庭舰队将萨拉森人从巴里驱逐，之后罗伯特圭斯卡德在南意大利和西西里建立的诺曼热国家成为威尼斯的海上劲敌。因此，在阿莱克修斯一世不得不动用所有资源抵御诺曼人的进攻、寻求威尼斯人的援助时。不愿意看到诺曼人占领亚得里亚海出口两侧沿海地区的威尼斯人协助拜占庭在海上击败了诺曼人舰队，迫使他们解除对通往君士坦丁堡要道上的重要城市第拉修姆的封锁。
总结
阿莱克修斯给予威尼斯人丰厚的报偿，除了各种荣誉头衔和与头衔相应的年俸、每年赐予威尼斯教会二十镑黄金，威尼斯人还得到大量的贸易特权。他们在帝国境内享有免除任何关税的特权，这样一来他们在商业中占有比拜占庭本国商人更有利的地位。威尼斯人还得到君士坦丁堡的货仓和加拉大地区的三个码头，这奠定了威尼斯人在东方势力的基础，也在拜占庭商业体系中撕开了一道巨大的裂口。拜占庭全部港口对威尼斯舰队开放，威尼斯商人还获得了海关免税权，这项收入对拜占庭的收入贡献极大。
这些妥协后来证明是拜占庭贸易政策的重大失误。此后在拜占庭帝国一直保持商贸特区达两个多世纪之久，其他意大利人也常以此为先例要求特权，拜占庭大量商业贸易落入意大利人之手，帝国海外进出口贸易也在后来几个世纪里逐渐依赖于外国商船运输其商品。诺曼人的入侵为威尼斯人提供了在拜占庭进行经济扩张的机会，此后威尼斯人在帝国内部具有越来越强的影响力，拜占庭的海军和海上贸易则衰落下去。