葡萄牙人格外关心大陆的局势，清军入关造成的战乱严重影响了他们的生意乃至生计，于是，葡萄牙人站在南明一方，还派出了传教士瞿纱微和一支数百人的佣兵队伍协助明军作战。由于贸易萎缩，澳门的葡萄牙人实力很有限，也只能提供这种程度的帮助了。年，广东全面沦陷，此时葡萄牙人态度尚不明朗，清朝在香山县设置了前山寨，派遣参将马雄飞率领绿营兵五百驻守，防范葡萄牙人。
由于之前南明永历、绍武二政权大打内战，轻而易举地丢失广东全省的表现实在是太烂了。葡萄牙人既无法与南明政权取得联系，又眼见清军比明军强大得太多，认为明朝已经没什么希望了。于是他们贿赂清两广总督佟养甲，希望能够恢复进入广州贸易的权利。
佟养甲同意了葡萄牙人的要求，并上书清廷，称与葡萄牙人的贸易是一大财源，而且可以防止葡萄牙成为边患，但是清廷却没有任何理由地驳回了，要求一切照旧。
葡萄牙人对于清朝大为不满，当广东提督李成栋反清归明，葡萄牙人依旧支持明朝，在清军进攻广东时也派出一队士兵和两门大炮协防。这一次的援助力度比上一次小得多，因为明军开不出工资来，澳门方面招募本地的市民去参战，也不能用爱发电。此时明朝没钱，澳门当局也没钱，所以兵自然就没有多少了。
李成栋死后，其部将杜永和出任两广总督，广州被清军围攻，清军许诺免除澳门三年地租，顺治皇帝及当时主政广东的尚可喜也采取保护传教士的态度，希望葡萄牙人倒戈。眼见清军势大，葡萄牙人不敢再支援广州，但依然与明军保持友好，让杜永和、张月等广州守军安然通过珠江口逃亡海南，很多明朝难民也都到澳门躲避。
清军攻下广州之后，进行了恐怖的大屠杀，死者数十万，目睹了清军暴行的传教士们极为惊恐。清军中有不少人认为澳门积累了不少财富，应当血洗澳门，再发一笔横财。但是尚可喜比这帮丘八更有远见，不赞成这种杀鸡取卵的行为，他放出了被清军抓起来严刑拷打勒索财物的老传教士曾德昭，给了他一笔钱，又给了他一座房子作为教堂，要他与澳门方面联系，只要澳门当局不再支援南明，清军就不攻打澳门，并照样允许商人向澳门卖货。与此同时，尚可喜也增加了在前山寨的驻军。
葡萄牙人极为惊恐，与尚可喜的大军相比，澳门的防御力量根本不值一提，他们很快就全盘接受了清朝的要求。清朝依约免除葡萄牙人三年地租，但是始终不允许他们进入广州贸易，同时要求葡萄牙人出兵攻打珠江口的疍家红旗海盗，葡萄牙人不敢不从，而且还向北京进贡大象等物，以取悦清廷。
此时，依旧支持南明永历皇帝的耶稣会教士瞿纱微、卜弥格等人已经成功说服了永历皇帝后宫中的大部分女眷及其太子受洗，永历皇帝也基本接受了天主教，但是因为不肯解散后宫，并没有正式成为教徒。卜弥格来到澳门，希望去欧洲搬请十字军来拯救明朝。葡萄牙当局唯恐此举激怒清朝，扣押了卜弥格。在一位支持明朝的主教的推动下，卜弥格最终还是出发了。
抵达果阿之后，果阿当局得知清廷已经允许耶稣会在国内传播天主教，此时和清朝友好成了葡萄牙的主要方针，于是他们又把卜弥格扣押了。而且卜弥格当时没指望葡萄牙和西班牙能发兵，试图联络的是教皇和威尼斯执政，当地总督认为他会威胁葡萄牙的国家利益，甚至报告里斯本，希望驱逐卜弥格。幸好送信的船在中途沉没，卜弥格才暂时无恙。
卜弥格得知波斯萨菲王朝对基督徒比较友好，于是他决定冒险越狱，从陆路返回欧洲。逃出监狱后，他化装成亚美尼亚商人，逃亡波斯。历经千难万险，他终于来到了伊斯法罕，在这里找到了一些波兰同乡。经过漫长的旅程，卜弥格来到了爱琴海边的伊兹密尔，与当地耶稣会取得了联系，向威尼斯求援。
威尼斯人不欢迎耶稣会，卜弥格被拒之门外。卜弥格换上明朝官服，以中国使者的身份求见，才得以入城。威尼斯人很欢迎他作为一个植物学家、地理学家、历史学家和医生研究中国的学术成果，但是对于发兵救援明朝没有任何兴趣。
卜弥格只得离开威尼斯，来到罗马，然而教皇英诺森十世和耶稣会的总会长并不认可他的行为，反而斥责他惹是生非。于是，卜弥格在罗马坐了两年的冷板凳，直到亚历山大七世就任教皇，卜弥格才又被想起来。但是这时，在北京的传教汤若望派出卫匡国返回欧洲，宣扬应该支持清朝，称南明政权不堪一击，中国全境已被清朝征服。卫匡国出发时西军还没出滇，在不知道西军存在的情况下，这么说倒也可以理解。为了防止卜弥格回家乡波兰求援，卫匡国重点游说波兰国王，极力阻止卜弥格。多明我会的教士干脆直接攻击卜弥格，说他根本不是什么中国皇帝的使者，只是个招摇撞骗的骗子。
卜弥格的使命彻底失败，亚历山大七世表示同情中国人民的遭遇，但只有道义上的支持。既然清朝允许天主教传播，教会也不能再去帮助行将灭亡的明朝，何况此时三十年战争结束不久，教会连欧洲问题都搞不定，怎么可能顾得上一个万里之外的国家。
尽管此时欧洲到处传说明朝已经被鞑靼人彻底征服了，但卜弥格还是决定返回，不论永历皇帝是死是活，他都要兑现诺言回去复命。他甚至没有顾得上回家乡看一眼，就踏上了返回远东的征途。年，卜弥格来到了暹罗，暹罗人告诉他，云南还在明朝的控制之下，卜弥格大喜，试图取道越南继续试图返回中国。当时越南南北分裂，南方的阮主尚和明朝友好，北方的郑主则倒向了清朝，封锁了通往云南的边境。虽然当时广东沿海还有陈奇策、邓耀、杨彦迪、陈上川等明军将领在坚持抵抗，但是澳门当局不许卜弥格入境，耶稣会也不再向他提供支援，卜弥格没有船只，无法出海。
最终，卜弥格乘着海盗船来到越南，决定以抱病之躯，徒步偷越中越边界，前往云南寻找永历帝。年，卜弥格病故于中越边界，最终没能回到中国。
然而，葡萄牙人的恭顺并没能换回清朝的友好。
年，清朝广东当局突然派人来到澳门，要求补收之前三年免收的地租，澳门市议会在广州的代表也被扣押为人质。澳葡当局为了避免激怒清朝，决定无条件同意他们的要求，靠对澳门华人加征房租满足了清朝的要求。
经过了十四年的战争，广东的经济遭到了巨大的破坏，大量的人口被屠戮或饿死，澳门的生意也因此受到了巨大打击。年，两广的抗清义军主力都被清军镇压，澳门的葡萄牙人本以为很快就要恢复和平了，他们还可以照旧做生意。然而，他们的世界观再一次被刷新了。
清廷下达了灭绝人性的迁界禁海政策，在从山东到广东的整个中国东南沿海，所有能望到大海的地方都执行三光政策，百姓不是被驱逐饿死就是被屠杀，房屋全部拆毁，就连树木植被都遭到砍伐焚烧。葡萄牙人在澳门能够生存，全靠和沿海商人的贸易，这种做法无异于要葡萄牙人的命。葡萄牙人不得不以重金贿赂尚可喜，求尚可喜给他们留一条活路，尚可喜早有准备，“格外开恩”，与两广总督等官员沆瀣一气，私下决定香山县县城不迁界，葡萄牙人要收买货物，可以与香山县令姚启圣联系。没错，就是《康熙王朝》里那个姚启圣。
由于整个中国沿海都被屠杀得一干二净，葡萄牙人失去了所有货源，从此与葡萄牙的贸易被尚可喜一手操纵，无论他开出多么离谱的价格，葡萄牙人都不得不接受。三藩之乱之后，广东地方官府依然死死卡着葡萄牙人的脖子。年郑氏降清，禁海政策稍驰，葡萄牙人的生计才略微好转。
年时，葡萄牙人还控制着马六甲、科伦坡、马斯喀特、蒙巴萨、桑给巴尔等地，崇祯帝尚未禁止葡萄牙人进入广州，那时的澳门是一座繁荣的城市，人口多达四万。然而经过了这一系列的折腾，到了年时，澳门的人口已经下降到了不到五千人。陆希言的《澳门记》记载了当时澳门的凄惨景象：“至入其境，见城无百堵，众无一族，家无积粟，凄凉满襟。”
越来越多的葡萄牙人意识到，卜弥格是对的，明朝的永历皇帝尽管软弱无能，但绝不会这样背信弃义、灭绝人性，清朝这个政权毫无信义可言，只是单纯的文明破坏者。但即便这样又能如何呢？就算当初他们支持南明，也不过就是在尚可喜的功劳簿上添一笔澳门大屠杀而已。